本文是“中医药科研地图”的临床研究与证据评价篇。前两章分别讨论了如何从处方记录中发现模式，以及如何从多源数据库中提出机制假说。这一章把问题带回真实诊疗现场：当研究者想知道一种中医药治疗在日常临床中怎样使用、对哪些人可能更有帮助、又存在哪些风险时，真实世界研究就进入了视野。
同样是一批医院病历，有人用它统计证候和处方规律，有人评价疗效，有人寻找不良反应，还有人试图判断某种治疗是否改善了结局。
这些研究都可能在题目里写上“真实世界”，但它们回答的问题不同，能够支持的结论也完全不同。
本文的中心判断是：
真实世界研究的价值，在于观察中医药在复杂临床环境中的实际应用、效果和人群差异；但“数据来自真实临床”不等于“结论更加真实”，研究设计、混杂控制和数据质量仍然决定证据强度。
先把三个容易混在一起的概念分开
真实世界研究常同时出现三个缩写：RWD、RWS 和 RWE。它们不是同一件事的三种写法，而是从材料到结论的三个层次。
真实世界数据（real-world data，RWD），是常规医疗、健康管理或日常生活中产生的健康相关数据。医院信息系统、电子病历、疾病登记、医保数据、不良反应监测、患者报告结局和可穿戴设备记录，都可能成为 RWD 的来源[1-3]。
真实世界研究（real-world study，RWS），是围绕一个明确问题，对适用的真实世界数据进行研究设计、治理和分析的过程。它不是“把病历导出来跑统计”，而是要先回答：这些数据为什么能够回答这个问题？谁与谁比较？从什么时候开始观察？哪些偏倚必须控制？
真实世界证据（real-world evidence，RWE），则是研究结果经过质量评价后，能够支持某项临床、研发或监管判断的证据。国家药品监管部门发布的相关指导原则，也把数据的相关性、可靠性、研究设计和统计分析视为证据能否用于决策的关键环节[1-3]。
因此，这三者更准确的关系是：真实场景产生数据，研究设计加工数据，质量评价决定结果能否成为证据。 医院里留下的数据可以很“真实”，但缺失的结局、混乱的时间顺序和不可比的治疗组同样真实存在。
“真实世界”不是一种固定的研究设计
看到“真实世界研究”，很多人会下意识地把它理解为“回顾性病历研究”，或者认为它必然与随机对照试验相反。两种理解都过于简单。
真实世界研究可以是回顾性的，也可以是前瞻性的；可以是观察性的，也可以在接近日常诊疗的条件下采用随机分配。常见形式包括横断面研究、病例对照研究、队列研究、登记研究、实效性随机试验，以及基于数据库开展的比较效果或安全性研究[4]。
“真实”主要描述数据产生和研究实施的环境，不负责说明研究有没有对照、是否随机、能否进行因果推断。真正决定研究设计的，是它准备回答的问题。
| 想回答的问题 | 常见设计 | 较适合支持的结论 | 主要风险 |
|---|---|---|---|
| 临床中发生了什么？ | 横断面研究、病例系列、数据库描述 | 人群特征、证候分布、处方与联合用药模式 | 不能据此判断治疗有效 |
| 哪些因素与结局有关？ | 队列研究、病例对照研究 | 关联、风险因素或预测线索 | 混杂、选择偏倚、模型过拟合 |
| 两种策略在实际环境中效果如何？ | 比较性队列、实效性随机试验、目标试验模拟 | 特定假设下的比较效果或安全性 | 组间不可比、时间偏倚、残余混杂 |
| 是否存在少见或长期风险？ | 大型队列、登记研究、主动监测、巢式病例对照 | 安全信号、风险估计与重点人群 | 漏报、结局误分类、暴露定义不清 |
表1 不同真实世界问题与常见研究设计。表中对应关系不是固定模板，同一问题可能需要多种设计相互补充。
这也说明，真实世界研究与随机对照试验不是两个互相排斥的阵营。随机对照试验擅长在明确的比较框架下控制已知和未知混杂，真实世界研究则有机会覆盖更广泛的人群、更复杂的合并治疗和更长的观察时间。前者回答“在规定条件下是否有效”，后者常进一步追问“在日常实践中怎样使用、对谁有效、能否长期维持、是否出现少见风险”。
中医药为什么特别需要真实世界视角？
中医临床常面对复杂干预和高度异质的人群。患者可能同时存在多种疾病，合并使用不同治疗；处方会随证候、症状和病程变化；医者的诊疗思路、患者依从性以及复诊频率，也会改变治疗过程。若研究只允许一种固定处方、固定疗程和高度筛选的人群，确实可能遗漏一部分真实临床问题[4-6]。
真实世界数据因而提供了几类重要机会：
- 观察中医证候、处方和联合治疗在临床中的实际分布；
- 研究不同人群、病程和合并疾病下的效果差异；
- 评价中成药上市后的长期使用与少见安全性问题；
- 从名医经验或长期病历中发现值得进一步检验的诊疗方案[10]；
- 为后续试验明确适用人群、干预方案和结局指标。
近五年的中文研究规模也说明这已经是一条常见方法路径。我们在 CNKI 期刊库中，以题名包含“真实世界”、学科限定为中医学（E056）、中药学（E057）和中西医结合（E058），检索 2021—2025 年文献，共得到 484 条记录：2021 年 88 条、2022 年 116 条、2023 年 99 条、2024 年 91 条、2025 年 90 条。这个数量只表示题名明确使用“真实世界”的期刊记录，不等于 484 项研究都能形成高质量证据。
如果把范围放宽到主题包含“真实世界研究”“真实世界数据”或“真实世界证据”，同一学科和时间边界下共有 659 条期刊记录。我们从 CNKI 前 200 个高频主要主题中排除检索中心词、过于泛化的标签和难以解释的噪声，规范化得到 55 个节点；两个主题只要在同一批文献中至少共同出现 1 次，就建立一条无向边。最终得到 186 条边，并在 Gephi 中使用 Louvain 方法完成聚类。
图1 中医药真实世界研究的主要主题聚类网络。节点越大，主题出现频次越高；连线越粗，共同出现次数越多；颜色表示 Louvain 网络聚类。网络含 55 个节点、186 条边和 4 个社群，模块度 Q=0.351。
主要主题网络中，“用药规律”“临床特征”“临床用药”“中医药治疗”和“数据挖掘”处在较显眼的位置。四个结构群并不是边界固定的学科分类，但可以看出几种反复交织的研究路径：一类从病历中归纳证候、处方和用药模式；一类围绕具体中成药或注射剂评价临床使用；一类关注疾病人群、疗效与安全性；还有一类把人用经验、上市后监测和新药评价连接起来。
次要主题进一步显示了论文在设计和分析层面经常使用的“方法零件”。同样选取并规范化 55 个节点后，得到 146 条共现边和 5 个社群。
图2 中医药真实世界研究的次要主题聚类网络。节点大小表示主题频次，边粗表示共同出现次数，颜色表示 Louvain 网络聚类。网络含 55 个节点、146 条边和 5 个社群，模块度 Q=0.384。
“数据挖掘—关联规则—医院信息系统—联合用药”形成了较密集的应用群；“倾向性评分—混杂因素—Logistic 回归分析”则显示观察性比较与偏倚控制已经成为另一组常见方法信号。与此同时，随机对照试验、队列研究、病例注册登记、人用经验和真实世界证据并没有落入同一个简单模板。这恰好提醒我们：真实世界研究不是一种统一技术，而是一组由问题、数据来源、研究设计和分析假设共同限定的方法。
这里尤其需要克制一个常见推论：中医药诊疗复杂，并不意味着只要使用真实世界数据，就天然比随机对照试验更适合。 复杂性不会自动消除偏倚，反而要求研究者更准确地记录证候、病情、治疗变化、合并用药、时间顺序和临床结局。中医药特色应当转化为更具体的变量和设计，而不是降低证据标准的理由。
它究竟适合回答哪些问题？
真实世界数据能够承载的问题，可以从低到高分成四层。越向上，研究想做出的判断越接近因果解释，对设计、数据和假设的要求也越高。
第一层是描述：哪些证候常见？哪些药物经常合用？患者在什么情况下接受某种治疗？这类问题帮助我们看清临床实践，却不评价治疗是否有效。
第二层是关联或预测：哪些特征与复发、疗效或不良反应有关？哪些患者更可能出现某种结局？预测模型可以帮助识别高风险人群，但“能够预测”不等于“这个因素导致了结局”。
第三层是比较效果：在日常临床中，接受两种不同策略的患者结局有何差异？这一步必须解释治疗组为什么可比，并处理治疗选择、合并用药和随访差异带来的偏倚。
第四层是因果判断：如果同一个人接受另一种治疗，结局会怎样变化？这个反事实问题无法被直接观察，只能依靠随机化，或者在明确假设下使用严格的观察性设计来逼近。目标试验模拟的意义，正是先写出一个理想随机试验应有的入组标准、治疗策略、时间零点、随访、结局和分析方案，再判断现有数据能够模拟其中哪些部分[7,8]。
为什么真实临床数据仍可能得出不真实的结论？
设想研究者想比较“接受某种中医药治疗”和“未接受该治疗”两组患者的结局。现实中，治疗不是随机分配的：病情更重、既往治疗失败、合并症更多，或者更愿意接受中医药的患者，可能更容易进入治疗组。
问题在于，这些因素不仅影响“接受什么治疗”，也会直接影响结局。即使治疗本身有帮助，治疗组也可能因为初始病情更重而表现得更差；反过来，如果治疗组患者更重视健康、复诊更规律，又可能让治疗看起来比实际更好。这就是临床观察性研究中最典型的适应证混杂。
图3 适应证混杂的简化因果图。病情严重程度既影响医生和患者的治疗选择，也影响最终结局；若病历没有完整记录或分析没有合理控制这一共同原因，治疗与结局之间的比较就可能偏离真实效应。
除混杂外，真实世界研究还经常面对四类问题：
选择偏倚。 进入某家医院、被完整记录、愿意复诊并最终进入分析的人，可能与其他患者不同。失访患者若具有共同特征，简单删除他们会改变研究人群。
信息偏倚。 证候、剂量、疗程、合并治疗和结局可能记录不完整；不同医生对同一症状的表达也可能不同。数据量再大，也不能用数量弥补系统性的测量错误。中医药真实世界数据的质量评估通常会关注完整性、规范性、准确性、一致性和时效性等维度[5,9]。
时间相关偏倚。 入组时间、治疗开始时间和随访起点若没有对齐，可能凭空制造治疗优势。例如，患者必须存活到真正开始治疗的那一天，这段时间若错误计入治疗组，就可能产生“永恒时间偏倚”[7,8]。
残余混杂。 有些重要因素没有记录，有些变量测量得不够准确，还有些关系被模型设定错误。统计调整可以降低一部分偏倚，却很难保证剩余偏倚已经消失。
倾向评分不是一张“因果通行证”
真实世界研究论文中经常出现倾向评分匹配、倾向评分加权、回归调整等方法。它们的共同目标，是利用已测量变量提高组间可比性。
这些方法很有用，但能力有明确边界：它们只能处理已经测量、测量相对可靠并被正确纳入模型的混杂因素。 如果病情严重程度根本没有记录，证候判定误差很大，治疗开始时间设错，或者研究选择了不合理的对照组，匹配后的两组看起来再整齐，也不能修复这些设计问题。
因此，读到“经倾向评分匹配后差异有统计学意义”，不要立即把它翻译为“治疗被证明有效”。更应该依次追问：
- 研究比较的两组患者为什么具有可比性？
- 混杂因素依据什么选定，是临床知识与因果结构，还是只看基线 P 值？
- 匹配或加权后是否检查了协变量平衡，而不只是再次做显著性检验？
- 未测量混杂、缺失数据和不同模型设定会不会改变结论？
- 研究报告的是关联、比较效果，还是在明确假设下进行的因果估计？
统计方法应当服务于研究设计，而不是替代设计。先把治疗策略、对照、时间和结局定义清楚，再讨论采用回归、匹配还是加权，通常比先寻找一种“高级算法”更重要。
怎样判断一项真实世界研究是否可信？
面对一篇中医药真实世界研究，不需要先掌握所有统计公式。下面七个问题，已经能帮助读者识别大多数关键边界。
| 阅读时要问 | 重点看什么 | 含糊时意味着什么 |
|---|---|---|
| 1. 它真正想回答什么？ | 描述、预测、比较效果还是因果问题 | 问题不清，结论容易越级 |
| 2. 数据为什么适合？ | 人群覆盖、关键变量、随访和结局完整性 | 数据来自医院不等于适合当前问题 |
| 3. 谁和谁比较，从何时开始？ | 对照组、入组条件、治疗开始与时间零点 | 容易产生选择和时间偏倚 |
| 4. 治疗、证候和结局怎样定义？ | 可重复的操作定义、编码和测量方式 | 结果可能依赖研究者的临时解释 |
| 5. 哪些因素同时影响治疗和结局？ | 临床知识、因果图、混杂测量 | 只靠软件自动选变量通常不够 |
| 6. 结论是否稳健？ | 缺失数据处理、敏感性分析、不同模型 | 单一模型可能掩盖不确定性 |
| 7. 结果适用于谁？ | 医院层级、患者特征、治疗环境 | 大样本不自动保证可外推 |
表2 阅读真实世界研究的七问。它不是评分量表，而是一组用于定位证据边界的问题。
这七问的顺序也很重要。研究问题和数据适用性排在统计方法之前，因为后面的复杂计算无法补回前面缺失的信息。2021—2025 年相关文献中，“数据挖掘”“医院信息系统”“倾向性评分”“混杂因素”等主题经常共同出现，恰好说明真实世界研究不是某一种软件流程，而是数据、设计和分析共同构成的方法体系。
把它放回中医科研地图
到这里，我们可以把已经讨论过的三种方法放在同一张地图上：
- 数据挖掘从历史处方和医案中发现常见模式，回答“过去的记录怎样被组织”；
- 网络药理学整合成分、靶点和通路信息，回答“哪些机制关系值得优先验证”；
- 真实世界研究进入日常诊疗环境，回答“实际怎样使用、对哪些人可能有效、长期效果和风险如何”。
三者都可以从已有数据出发，也都容易因为数据量大、图表多而显得很有说服力。但它们共同遵守一个原则：发现模式不是证明疗效，观察关联不是确认因果，真实数据也不是天然证据。
真实世界研究最重要的不是“真实”二字，而是研究者能否把复杂的临床现实变成一个可回答、可检验、可复核的问题。只有当问题、数据、设计和结论处在同一层级，真实世界才有机会产生真正可信的证据。
参考文献
[1] 国家药品监督管理局. 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）[EB/OL]. 2020-01-07. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200107151901190.html.
[2] 国家药品监督管理局药品审评中心. 用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）[EB/OL]. 2021-04-13. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2a1c437ed54e7b838a7e86f4ac21c539.
[3] 国家药品监督管理局药品审评中心. 药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）[EB/OL]. 2023-02-16. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/14aac16a4fc5b5841bc2529988a611cc.
[4] 陈薇, 陈可冀, 刘建平. 中医药真实世界研究证据的构成及分级标准建议[J]. 中国中西医结合杂志, 2021, 41(5): 608-611.
[5] 陆玉林, 骆文, 陆丽明. 开展真实世界中医药临床研究的机遇与挑战[J]. 中华中医药杂志, 2021, 36(8): 4443-4446.
[6] 邢冬梅, 李春晓, 刘新灿, 等. 中医药领域真实世界研究存在的问题与对策[J]. 中华中医药杂志, 2021, 36(4): 1798-1801.
[7] 王禹毅, 马文欣, 王雪惠, 等. 模拟目标试验及其在中医药研究中应用的可行性分析[J]. 中医杂志, 2023, 64(19): 1969-1974. DOI: 10.13288/j.11-2166/r.2023.19.006.
[8] 卢存存, 陈子佳, 王志飞. 基于真实世界数据的观察性因果推断研究新框架（目标试验模拟）及其在中医药领域中的应用展望[J]. 协和医学杂志, 2024, 15(2): 422-428. DOI: 10.12290/xhyxzz.2023-0398.
[9] 张泽丹, 王斌, 张雯, 等. 中医药真实世界数据质量评估方法进展[J]. 科技导报, 2024, 42(21): 13-19. DOI: 10.3981/j.issn.1000-7857.2024.05.00471.
[10] 杨忠奇, 唐雅琴, 汤慧敏, 等. 试论中药人用经验资料收集、数据质量与证据形成[J]. 中国中药杂志, 2021, 46(7): 1681-1685. DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20210122.501.